اطلاعات مربوط به استاد مشاور دوم :

- اطلاعات مربوط به پایان‌نامه:
الف- عنوان تحقیق
۱) عنوان به زبان فارسی
بررسی ارتباط الل های DR₃-DQ₂ آنتی ژن لوکوسیت انسانی (HLA) کلاس II با کودکان دیابتی نوع یک و غیر دیابتی در شمال غرب ایران
۲) عنوان به زبان انگلیسی:
ASSOCIATION BETWEEN HLA CLASS II DR₃-DQ₂ ALLELES AND TYPE 1 DIABETES MELLITUS IN NORTH-WEST OF IRAN
۳)نوع کار تحقیقاتی : بنیادی نظری کاربردی عملی
۴) تعداد واحد پایان‌نامه: ۶ واحد
۵) پرسش اصلی تحقیق: (مساله تحقیق):
آیا ارتباطی بین الل های HLA DR₃-DQ₂ کلاس II و دیابت نوع یک وجود دارند ؟
ب- بیان مساله اساسی تحقیق به طور کلی (شامل تشریح مسأله و معرفی آن، بیان جنبه‌های مجهول و مبهم، بیان متغیرهای مربوطه و منظور از تحقیق):
دیابت نوع یک دیابت شیرین وابسته به انسولین ( (IDDM نامیده می شود (۱) ، که متعلق به شایع ترین بیماری های مزمن در دوران کودکی و نوجوانی است (۴و۳و۲(.IDDM بیماری خود ایمنی می باشد (۵)، که در نتیجه تخریب سلولهای بتا جزایر لانگرهانس در پانکراس اتفاق می افتد ولی علل شروع کننده برای این فرایند خودایمنی هنوز نامعلوم می باشد. فرایند خودایمنی شامل هر دو بازوی سلولار و هومورال سیستم ایمنی بدن است (۹و۸و۷و۶). دیابت یک بیماری مولتی فاکتوریال با زمینه ژنتیکی و محیطی می باشد که بخش اعظم آن ژنتیکی است (۱۱و۱۰و۶). براساس مجمع دیابت آمریکا ((ADA و سازمان بهداشت جهانی (WHO) دو نوع دیابت نوع یک وجود دارد دیابت شیرین تایپ یک A((T1ADM و دیابت شیرین تایپ یک B (T1BDM) که نوع A را خودایمنی و نوع B را نامعلوم یا ادیوپاتیک می نامند (۱۲و۶). بر اساس نتایج مطالعات صورت گرفته بر روی کل ژنوم انسان برای یافتن و غربالگری نواحی دخیل در ایجاد دیابت نوع یک در خانواده هایی که بیش از یک نفر آنها مبتلا به T₁D است ، لوکوس های مختلف ژنی که با دیابت نوع یک A ارتباط دارند، یافت شده است . این لوکوس ها با نام های IDDM₁ تا IDDM₁₈ و همچنین PTPN₂₂ ، INF، VDR وTGFβ۱ نام گذاری شده اند (۴). از میان این لوکوس ها ، مهم ترین لوکوس ، مرتبط با دیابت نوع یک لوکوس IDDM₁ است که ژنهای مسئول آن با آنتی ژن لوکوسیت انسانی (HLA) ارتباط دارد و روی کروموزوم ۶p21.3 قرار دارد (۱۴و۱۳). لوکوسهای مهم بعدی IDDM₂ شامل ژن انسولین ( (INSاست و روی کروموزوم ۱۱p15.5قرار دارد. در روی ژن INS توالیهای تکراری ۱۴جفت بازی با تعداد متغیر (VNTR ) وجود دارد و تعداد این VNTR در استعداد به بیماری دیابت نوع یک تأثیر گذار است . IDDM₁₂ شامل آنتی ژن ۴ همراه با لنفوسیت های T سیتوتوکسیک ۴)-CTLA) می باشد و روی کروموزوم ۲q33 قرار دارد. PTPN22 که در کروموزوم ۱p12 قرار دارد که پروتئین لنفوئید تیروزین کیناز(LYP) را کد می کند (۴).

ژنهای HLA آنتی ژنهای سطح سلول را کد می کند که کمپلکس سازگاری نسجی (MHC) نامیده می شود که نقش مهمی در سیستم ایمنی و تشخیص بین سلولهای بتا و سلولهای باکتری و ویروسی دارد (۵). MHC شامل سه کلاس I ، II ، III است (۱۵و۳) .کلاس I شامل ژنهای کد کننده A ، B ، C است و روی تمامی سلولها یافت می شود و مسئول به کارگیری سلولهای T سیتوتوکسیک است. MHC کلاس II روی سلولهای B و ماکروفاژها یافت می شود و هترودایمر بوده و شامل زنجیره های آلفا و بتا است. ژنهای کد کننده آن شامل DP ، DQ و DRاست DP .مشتمل بر DPA₁ و DPB₁است ، DQ که شامل DQA_1,2 وDQB_1,2 است و DR که ژنهای کدکننده آن DRA ، DRB₁ ، DRB₃،DRB5 وDRB4 است وکلاس III شامل فاکتور نکروز تومور (TNF) است (۱۴و۱۰). از بین اینها پروتـئین های MHC کلاس II پیوستگی قوی با دیابت دارد (۱۶). از میان ژنهای کدکننده کلاس II ارتباط DR₃-DQ₂ با دیابت نوع یک گزارش شده است در مطالعات انجام یافته ، افزایش ریسک مبتلا به دیابت نوع یک برای هموزیگوت های -DQ₂ DR₃-DQ₂/DR₃ گزارش شده است (۱۱) . ارتباط الل های HLA کلاس II با بیماری دیابت به صورت هاپلوتایپ در نظر گرفته می شود و به صورت الل های اختصاصی نمی باشد. هاپلوتایپ های DR₃-DQ₂که خطر ریسک بالایی برای دیابت نوع یک دارد شامل DQA₁*0501 ، DQB₁*0201 و DRB₁*0301 می باشد ، DQA₁*0501 وDQB₁*0201 کهDQ₂ هم می گویند همیشه با DRB₁*0301 به ارث می رسد . ۵۰% جمعیت عمومی تنها یک کپی از الل های DR₃-DQ₂و کمتر از ۳% دارای دو کپی از الل ها را به ارث می برند (۴). اکثر تحقیقات انجام شده بر روی فراوانی الل های DRB₁، DQAوDQB و هاپلوتایپهای آنها انجام شده است و تحقیقات کافی بر روی ارتباط اللهای DR₃-DQ₂ با دیابت نوع یک در ایران به ویژه شمال غرب انجام نگرفته است. بنابراین هدف از این تحقیق اندازه گیری فراوانی هاپلوتایپهای DR₃-DQ₂ کلاس II و ارتباط آنها با افراد دیابتی و غیر دیابتی و مقایسه آن با فراوانی دیگر کشور ها و مناطق دیگر ایران است .
ج- مرور ادبیات و سوابق مربوطه (بیان مختصر پیشینه تحقیقات انجام شده در داخل و خارج کشور پیرامون موضوع تحقیق و نتایج آن‌ها و مرور ادبیات و چارچوب نظری تحقیق):
اولین پیشرفت بین دیابت نوع یک و HLA مربوط به همراهی اولیه با آنتی ژن های HLA-B15 و HLA-B8 بود که در عدم وابستگی با اللهای DQ₂- DR₃و DQ₈-DR₄ بود مطالعاتی که با جزئیات بیشتر در سالهای آتی صورت گرفت همراهی DQ₂-DR₃ و DQ₈-DR₄ را با دیابت نوع یک را نشان می دهد (۳و۲).
طی مطالعه ای در ۹۱ نفر که ۳۹ نفر از آنها مبتلا به دیابت نوع یک بودند با بهره گرفتن از روش PCR(SSO) نتیجه گیری به عمل آمده از آن ارتباط آنتی ژن های DQ₂-DR₃ با دیابت نوع یک را نشان داد (۱).
تحقیقی بر روی ۱۲۴ کودک لیتوانیایی که به دیابت نوع یک مبتلا بودند انجام دادند که در این مطالعه پس از استخراج DNA از نمونه خون بیماران و سپس PCR(SSO) انجام دادند و در نهایت به این نتیجه رسیدند که ارتباط مثبت بین هاپلوتایپ های DRB₁، DQA1،DQB1 با دیابت نوع یک وجود دارد (۳).
روی کودکان زیر ۱۵ سال که به دیابت نوع یک مبتلا بودند با بهره گرفتن از روش PCR(SSP) تحقیقی انجام دادند و نتیجه گیری به عمل آمده نشان از ارتباط هاپلوتایپ های DRB₁، DQA₁،DQB₁ با دیابت نوع یک بود(۵).
در اسلواک طی تحقیقات انجام شده بر روی کودکان دیابتی با بهره گرفتن از روش PCR(SSP) ارتباط هاپلوتایپ های DRB₁ ، DQA1،DQB1 با دیابت نوع یک را نشان دادند(۲).
در ایران روی ۳۰ بیمار دیابتی با روش( PCR(SSP ارتباط مثبت هاپلوتایپ های DRB₁ ، DQA₁،DQB₁ با دیابت نوع یک را گزارش دادند(۸).
بنابراین با توجه به مطالب بالا به علت پلی مورفیسم بودن الل های مرتبط با دیابت نوع یک و عدم وجود تحقیقات کافی که ارتباط اللهای DR₃- DQ₂ با ابتلا به دیابت نوع یک در ایران به ویژه شمال غرب نشان دهد صورت نگرفته لذا انجام چنین تحقیقاتی ضروری به نظر می رسد بنابراین هدف از این تحقیق اندازه گیری فراوانی هاپلوتایپ های DR₃- DQ₂ کلاس II و ارتباط آنها با افراد دیابتی و غیر دیابتی و مقایسه آن با فراوانی دیگر کشور ها و مناطق دیگر ایران است .
د- فرضیه‌ها: (هر فرضیه به صورت یک جمله خبری نوشته شود).
هموزیگوت های -DQ₂ DR₃-DQ₂/DR₃ با دیابت نوع یک ارتباط دارند .
ه- اهداف مشخص تحقیق (شامل اهداف علمی، کاربردی، ضرورت‌های خاص انجام تحقیق):
اهداف علمی : بررسی ارتباط الل ها HLA کلاس II با دیابت نوع یک
اهداف تخصصی :
اندازه گیری فراوانی هاپلوتایپ های DR₃- DQ₂ کلاس II با کودکان دیابتی نوع یک
اندازه گیری فراوانی هاپلوتایپ های DR₃- DQ₂ کلاس II با کودکان غیر دیابتی
مقایسه این دو گروه با همدیگر
مقایسه نتایج به دست آمده با نتایج دیگر کشورها و مناطق دیگر ایران
اهداف کاربردی : برای شناسایی افراد مستعد ابتلا به دیابت نوع یک کاربرد دارد.
و – در صورت داشتن هدف کاربردی، بیان نام بهره‌وران (سازمان‌ها، صنایع و یا گروه ذینفعان) ذکر شود (به عبارت دیگر محل اجرای مطالعه موردی
مرکز آموزشی درمانی بیمارستان کودکان تبریز
ز – جنبه جدید بودن و نوآوری در تحقیق :
به علت پلی مورفیسم بودن الل های مرتبط با دیابت نوع یک و عدم وجود تحقیقات کافی که ارتباط اللهای DR₃- DQ₂ با ابتلا به دیابت نوع یک در ایران به ویژه شمال غرب نشان دهد صورت نگرفته لذا انجام چنین تحقیقاتی ضروری به نظر می رسد بنابراین هدف از این تحقیق اندازه گیری فراوانی هاپلوتایپ های DR₃- DQ₂ کلاس II و ارتباط آنها با افراد دیابتی و غیر دیابتی و مقایسه آن با فراوانی دیگر کشور ها و مناطق دیگر ایران است .
ح- تعریف واژه‌ها و اصطلاحات فنی و تخصصی (به صورت مفهومی و عملیاتی) :
لوکوس : به محل ثابت بر روی کروموزوم که به وسیله یک ژن یا الل آن اشغال می شود .